Главный герой игры — Айзек Кларк, спасшийся с планетарного космического корабля USG «Ишимура».
Действие второй части игры разворачивается спустя три года после окончания сюжета первой, на плотно населённой космической станции, носящей название «Самотёк», которая расположена на спутнике Сатурна — Титане. Психическое расстройство, вызванное артефактом, никуда не делось и продолжает влиять на Айзека. Церкви Юнитологии и правительству по-прежнему отведено существенное место в сюжетной линии. Игра начинается в больнице, находящейся на борту «Самотёка». Кларк становится свидетелем кошмара, творимого инфекцией некроморфов, и всё начинается снова…